Nature肌肉萎缩者的福音NAMPT蛋

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年2月10日莫纳什大学澳大利亚再生医学研究所所长PeterCurrie教授在Nature期刊上发表论文，标题为“MacrophagesprovideatransientmusclestemcellnicheviaNAMPTsecretion”。这项研究表明，巨噬细胞源于肌肉干细胞的利基信号，例如NAMPT，可以用作骨骼肌损伤和疾病的新治疗方式。骨骼肌通过驻留干细胞的活化而再生。这些通常静止的细胞被称为卫星细胞，由伤口来源的信号诱导增殖。由于无法可视化伤口内发生的复杂细胞相互作用，因此无法确定这些线索的来源和性质。研究人员使用斑马鱼中的肌肉损伤模型来实时捕获整个修复过程中损伤后卫星细胞与先天免疫系统之间的相互作用。这项分析表明，巨噬细胞的特定子集“停留”在损伤内，为干细胞增殖建立了短暂但专一的生态位。单细胞分析鉴定了驻留巨噬细胞分泌的增殖信号，包括细胞因子烟酰胺磷酸核糖基转移酶（Nampt，在人中也称为visfatin或PBEF）。巨噬细胞小生境中的Nampt分泌是肌肉再生所必需的，通过在肌肉干细胞上表达的CC型趋化因子受体5型（Ccr5）起作用。该分析表明，除了其调节免疫应答的能力外，特定的巨噬细胞群还提供了一个短暂的干细胞激活位，直接提供了由增殖诱导的信号来控制由肌肉干细胞介导的修复过程。作者在斑马鱼幼虫和小鼠中进行了外源添加NAMPT，其结果与预期一致。图2：驻留的巨噬细胞诱导MuSC增殖。外源hrNAMPT对受伤的斑马鱼幼虫的影响hrNAMPT治疗后，未观察到伤口部位免疫细胞动力学或溶酶体活性发生变化，这与炎症模型中的先前观察结果相反。相反，补充hrNAMPT可使伤口部位的MuSC增殖增加30.70±4.26％（图4h），并挽救了巨噬细胞消灭幼虫的伤口部位增殖，甚至起到了使增殖增高的作用。控制设置为10.96±3.55％（图4h）。但是，hrNAMPT在补充CVC后不能挽救增殖缺陷（图4h）。值得注意的是，尽管小鼠重组CCL8能够将伤口部位的增殖反应增强至与hrNAMPT相似的水平，但它也使损伤区域外部的细胞增殖增加了43.03±4.46％（图4h）。这突出了NAMPT对伤口部位存在的MuSCs的特异性作用，这与Ccr5激活引起的普遍增殖反应不同。研究人员还确定，Nampt在体内的前再生活性与其酶功能无关，因为在再生幼虫中添加GMX不会改变MuSC的增殖。图3：scRNA-seq识别mmp9+驻留巨噬细胞亚群。NAMPT促进小鼠肌肉再生然后，研究人员继续研究外源性NAMPT是否可以促进体积肌肉丢失（VML），通常对内源性干细胞介导的修复过程难以耐受的损伤模型以及尚未满足的临床需求的小鼠模型。值得注意的是，将hrNAMPT使用纤维蛋白水凝胶（而非仅使用纤维蛋白的对照水凝胶）递送至肌肉缺损时，将其应用于伤口部位可完全恢复肌肉结构（图4i）。在受伤时用单剂量hrNAMPT（0.5μg）进行治疗可导致受伤部位的肌肉面积增加3.±0.mm2，而纤维化面积减少34.76±9.32％。hrNAMPT递送导致增殖的PAX7的总数和比例均增加+卫星细胞（图4m，n），还增加了中央成核的新生肌纤维的数量，而不会改变再生区域的免疫细胞分布。伤口内的血管生成发生在类似于对其它促再生方法描述VML损伤水平，提示在hrNAMPT治疗的损伤中，血管生成仅与明显的再生水平成比例。然而，NAMPT和CCR5的作用在刺激血管生成一个更直接模式不能正式排除，特别是考虑到这两种蛋白质的先前已显示诱导内皮细胞增殖。图4：与CCR5结合的分泌巨噬细胞的NAMPT诱导MuSC增殖。研究人员也不能排除NAMPT对伤口中存在的其他细胞类型的调节作用，例如纤维脂肪生成祖细胞，它们也已被证明可以调节小鼠的肌肉修复。然而，这些发现表明，在成年哺乳动物肌肉急性受伤的情况下，外源提供的NAMPT刺激肌肉修复的方式与研究人员描述的斑马鱼幼虫的结果类似。这也加强了发现，在这两种设置中都有效的是NAMPT的分泌形式。这项研究表明，巨噬细胞源于肌肉干细胞的利基信号，例如NAMPT，可以用作骨骼肌损伤和疾病的新治疗方式。直接提供控制肌肉干细胞介导的修复过程的增殖诱导信号。这项研究表明，巨噬细胞源于肌肉干细胞的利基信号，例如NAMPT，可以用作骨骼肌损伤和疾病的新治疗方式。原文链接：