独家明星抗菌药左氧氟沙星经典合成工艺

医院订阅哦！本文作者为大家带来明星抗菌药左氧氟沙星的经典合成工艺回顾及工艺优化，新的研究工艺吸收了原有经典工艺的精华，在此基础上又有新的改进，来看下详情。

左氧氟沙星（图一）最初是由德国Hoechst公司和日本第一制药株式会社是在年共同研发的一款光谱抗菌药物。其抗菌作用强，对大肠埃希菌、变形杆菌属等多数肠杆菌科细菌均有较强的抗菌活性。自年在德国首次上市至今，已经经历了30余年的市场考验。为满足市场需求的不断扩大，全世界的众多医药工作者也一直没有放弃对左氧氟沙星合成工艺的改进。

　　图一左氧氟沙星结构式

　　

与其他药物的合成工艺类似，左氧氟沙星现有的合成工艺大致可以归为三类，及拆分法、不对称合成法以及手性源法。下面到我们对其进行简要回顾。

一，拆分法 　　　

　　

左氧氟沙星拆分法合成工艺是开发较早的一种工艺，此种工艺中最关键的是手性拆分。手性拆分的成功与否以及效果如何，直接关系到最终产品的质量。

　　图二目标产物拆分

　　

现有的拆分工艺中，使用较早的是选择在合成消旋的氧氟沙星后，在最后经过HPLC或者（S）-（+）-扁桃酸手性拆分得到手性目标产物左氧氟沙星。

　　图三中间体拆分法

　　

在后来的研究中，也有研究人员使用上图硝基甲苯化合物1为原料经过多步反应得到消旋中间体3，或使用二环化合物2为原料经硼氢化钠还原得到中间体3后，经HPLC手性柱或（R）-（-）-10樟脑磺酸拆分得到手性中间体4。选择拆分中间体的方法，可有效降低后续原料的浪费，在一定程度上节约了成本。

二，不对称还原法 　　 　　　

　　

左氧氟沙星的不对称合成法在实际合成工艺中使用较多，而在此方法中使用较多的又是如下图所示的采用手性助剂对化合物13进行还原得到手性中间体（S）-6。或者采用化合物A为原料，经酵母菌发酵构建手性中间体B。与手性拆分法相比较，不对称合成法往往更适用于大规模生产。

　　图四不对称还原法

三，手性源法 　　 　　

　　

对于左氧氟沙星的手性源法，往往是采用手性氨基丙醇或者手性丙二醇为原料，如此有效避免的手性的构建，大大提高了合成效率。由于手性试剂（S）-2-氨基丙醇及（R）-1,2-丙二醇已经可以大量获得，手性源发也快速替代了原有的拆分法及不对称还原法。成为了左氧氟沙星主流合成方法。新的工艺改进也往往是基于手性源发进行改进。

四，工艺改进 　　 　　

由于手性源法在合成工艺上体现了巨大的优势，新的工艺改进也是基于之前的手性源工艺。如图五所示，新的合成工艺是采用四氟苯甲酰氯为其实原料通过反应得到中间体2后，与手性试剂（S）-2-氨基丙醇反应引入手性得到化合物3，而后在KF条件下发生关环得到中间体4后在酸性条件下水解得到酸5，再与氮甲基哌嗪反应得到左氧氟沙星，最后经过盐酸酸化得到盐酸左氧氟沙星。

　　图五工艺改进

　　

总的来说，新的研究工艺吸收了原有经典工艺的精华，在此基础上又有新的改进，在产率及产品质量上均有所提高，最重要的是，新的工艺更有利于工业化大规模生产。

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