头条儿童原发性膀胱输尿管反流

本文作者为医院小儿尿动力学中心文建国、贾亮花和李云龙，本文已经发表在《儿科学大查房》年第九期。

综述目的原发性膀胱输尿管反流（PVUR）常与尿路感染（UTI）、排尿功能障碍相伴发生，可导致肾瘢痕、肾萎缩、高血压、肾功能减退，严重者甚至进展为终末期肾病。

综述方法对近期与儿童PVUR相关的文献进行检索与回顾，总结PVUR的发病机制、临床分级、诊断与治疗。

最新进展近年介入超声技术的临床应用,为诊断PVUR提供了新的手段。通过尿动力学检查，可查出PVUR患儿膀胱功能障碍的可能病因，为更好地制定治疗方案提供参考。目前关于是否需要预防性应用抗生素对PVUR进行治疗仍有争议，在膀胱充盈期和排尿期膀胱高压得到成功治疗后，如果反流仍不消失，则需要进行抗反流手术治疗。此外，对于伴有膀胱挛缩且反流程度较重的患儿[高等级反流和（或）低压反流]，应该在行膀胱扩大术的同期行输尿管膀胱再吻合术。

总结排尿性膀胱尿道造影（VCUG）仍是诊断PVUR的首选，临床上缺乏预测反流对PVUR患儿肾功能影响的方法，选择何种治疗方案根据患儿具体情况而定。

引言

原发性膀胱输尿管反流（primaryvesicoureteralreflux，PVUR）是指由先天性膀胱输尿管连接部解剖异常所致尿液从膀胱反流至输尿管和（或）肾盂，不伴有神经肌肉病变或膀胱出口梗阻[1]。PVUR常与尿路感染（UTI）、排尿功能障碍相伴发生，可导致肾瘢痕、肾萎缩、高血压、肾功能减退，严重者甚至进展为终末期肾病[2,3]。早在公元年Galen等就认识到膀胱输尿管反流（VUR）现象。、年Wesson通过研究证实输尿管和膀胱连接部异常是导致反流的原因。临床研究显示正常儿童的PVUR发生率为0.4%~1.8%，婴儿为16.2%，有家族史的儿童发病率约为35.7%[2]。胎儿肾积水的发生率为0.2%~1%，而其中16%在出生后存在PVUR[1,3]。PVUR患儿常因发烧或反复泌尿系感染而就诊，其中30%~50%通过影像学检查发现反流[4]。如何早期诊断PVUR以及诊断后如何治疗（选择保守治疗还是手术治疗），对于医师而言具有一定挑战。本文综述了PVUR诊断与治疗的现状和进展，旨在为临床医师提供参考。

病因与发病机制

PVUR病因复杂，近年来研究者认识到PVUR的病因已不仅是输尿管口位置异常，而是与多种因素有关[4]。有文献报告反流存在种族差异和家族遗传倾向，发病机制涉及遗传、尿流动力学、感染、基因等方面。

遗传因素

该病的遗传方式仍不清楚，常染色体显性遗传[5,6]、性连锁遗传[7]、多基因遗传[8,9]、常染色体隐性遗传[10]等遗传方式均有报告。大多研究表明PVUR是一种常见的家族性疾病。美国学者对20年期间接受诊治的例PVUR病例的子女或同胞（siblings）进行调查，结果发现1/3以上被调查者存在PVUR。美国泌尿学会对22篇涉及同胞（n=）和子女（n=）发病率的PVUR相关文章进行Meta分析，结果显示PVUR患者与其同卵双生同胞发生PVUR的可能性完全一致，而异卵双生同胞的发生率为35%~50%；例PVUR患者同胞的总体发病率为27.4%，而例患有PVUR的母亲所产子女的发病率达35.7%；大部分患者的PVUR分级为Ⅰ~Ⅲ级，并且患病率随年龄增加而下降，年龄每增加1岁PVUR患病率下降4%[11]。

尿流动力学改变

近年，有关PVUR发病与膀胱功能障碍相关的报告越来越多[3,12,13,14]。有研究者提出，应根据儿童有无排尿功能障碍将反流分为不稳定性膀胱以及非神经源性神经原膀胱（Hinmans综合征），前者在膀胱充盈期而后者在排尿期分别发生逼尿肌收缩亢进，均使膀胱内压升高，改变了膀胱壁和膀胱输尿管交界处解剖关系，出现所谓的“获得性膀胱输尿管交界处畸形”；加之膀胱内压增高对尿液的作用，导致形成反流[15,16]。随着膀胱功能完善，无抑制性收缩波消失，功能性梗阻解除，反流也自然中止。另有研究者在对婴儿进行尿流动力学检测时发现，97%的男婴、77%的女婴逼尿肌压力升高，膀胱排空不完全，而在1~8个月的随访中，其逼尿肌压力下降，残余尿减少。因而他们提出婴儿期下尿路神经发育不成熟，尿道括约肌、逼尿肌不协调的“婴儿期暂时性排尿功能障碍”反流机制[17,18]。故婴儿原发性PVUR多属先天性，儿童PVUR常由获得性排尿功能障碍引起。因此临床上对反流病例进行膀胱功能评估（彩超、尿流动力学检查等）非常重要。

感染

有文献报告，健康儿童膀胱输尿管反流的发生率为0.5%~1%，但在反复泌尿系统感染的患儿，反流发生率高达30%~50%，提示PVUR的发生与泌尿系感染有关[1,4]。一般认为PVUR和UTI互为因果，长期反复UTI可导致膀胱输尿管三角区肌肉发育不成熟，导致PVUR发生；先天性膀胱输尿管三角区肌肉发育不成熟或输尿管开口异常可导致PVUR，进而出现逆行UTI。感染控制后随着年龄增长，膀胱三角区肌肉逐渐成熟，输尿管膀胱壁段延长，反流可自行消失。Bellinger报告一组患儿UTI得到控制后，反流自消率为：Ⅰ级87%，Ⅱ级63%，Ⅲ级53%，提示UTI经抗感染治疗后，半数患儿的反流症状可自行消失[19]。

基因变异

PVUR可以导致泌尿系统反复感染、高血压、反流性肾病等。PVUR的家族性聚集现象提示基因因素在VUR的发病机制中起到重要作用。目前大多数研究者了解到PVUR的发病机制与基因异质性有关，但是具体哪一段基因起作用尚未确定。提高基因扫描技术以及其他与基因相关的技术能够帮助我们进一步了解PVUR的发病机制[20]。在对老鼠进行的实验中发现，肾和尿道的基因突变可以引起PVUR，其中一些相同的基因在PVUR患者中也得到证实。通过发现PVUR相关性基因，最终将会建立新的假说，PVUR和其并发症之间的关系将会更清晰[21]。近年来有研究者探讨了PVUR患者血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素原（AGT）、血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体基因多型性与PVUR易感性及疾病进展的关系。结果表明，患有PVUR伴终末期肾病患儿ACE的T-A-T-A-A-I等位基因出现频率明显增多（P0.），提示ACE基因多型性与PVUR导致的肾损害进展有关[22-24]。

PVUR的分型与转归

国际反流研究委员会（InternationalRefluxStudyCommittee）根据排尿期膀胱尿道造影（VCUG）将PVUR分为5级：Ⅰ级：尿液反流仅限于输尿管；Ⅱ级：尿液反流至输尿管、肾盂、肾盏，但无扩张，肾盏穹窿正常；Ⅲ级：输尿管轻中度扩张和（或）迂曲，穹窿无（或）轻度变钝；Ⅳ级：输尿管中度扩张和迂曲，肾盂中度扩张，穹窿角完全消失，但大部分肾盏保持乳头压痕；Ⅴ级：输尿管严重扩张和迂曲，肾盏严重扩张，肾盏乳头压痕消失[14]。

有文献报告，PVUR属自限性疾病，可能会自然消退。随着小儿年龄增长，膀胱黏膜下的输尿管长度增加，多数患儿的PVUR症状能自行缓解。根据PVUR国际反流分级标准及美国泌尿学会（AUA）制定的反流指南，得出PVUR等级、年龄以及反流侧（单侧对双侧）等是影响PVUR自然消退的因素。PVUR严重程度是预测转归的最重要指标，反流越严重，缓解的可能性越小。Ⅰ、Ⅱ级PVUR的每年缓解率为10%~25%，80%以上的受累输尿管最终会停止反流，Ⅲ、Ⅳ级PVUR的缓解率分别为50%、30%，而Ⅴ级PVUR自行缓解的可能性小。国际反流中心欧洲分中心的报告指出，单侧和双侧的Ⅲ、Ⅳ级PVUR的缓解率存在明显差别。单侧Ⅲ、Ⅳ级PVUR的自行缓解率分别为60%和40%，而双侧Ⅲ、Ⅳ级PVUR的自行缓解率仅为10%。Skoog等认为，1岁以内被诊断为PVUR的小儿自行缓解率高，Huang等[1]认为7岁以后被诊断为PVUR的患儿几乎不可能自行缓解。

诊断

临床表现

PVUR患儿常因反复泌尿系统感染而就诊。多存在与反流和UTI有关的非特异性症状，包括发热、嗜睡、无力、厌食、恶心、呕吐和生长障碍。伴有肾瘢痕的年长患儿可有高血压，婴幼儿患者偶有无菌反流引起的肾绞痛，学龄期儿童可明确指出在膀胱充盈或排尿时有胁部疼痛，年长儿童在并发急性肾盂肾炎时也有胁部疼痛和触痛。Woodward等（年）对例患UTI的小儿进行研究，发现在有反流的小儿中，90%的体温高于38.5℃，在无反流的小儿中仅40%有同样的体征。在晚期，会出现肾损害相应的临床症状。PVUR可以引起肾瘢痕，最终导致慢性肾病，主要由于高血压、蛋白尿、尿浓缩功能下降、高血钾、酸中毒和肾功能损伤引起，甚至一些患者最终发生终末期肾衰竭（ESRF）[3]。

影像学检查

排尿性膀胱尿道造影：迄今为止，VCUG仍是临床诊断膀胱输尿管反流的金标准。其优点为不仅能显示有无VUR及其程度，而且还能显示膀胱、尿道的精细解剖结构；缺点为检查时对患儿性腺的X线辐射剂量偏大，并且需放置导尿管，会增加泌尿系统上行感染的可能性，虽然目前的消毒技术使发生感染的危险降至很低（低于1%），但在心理上，放置导尿管还是会给患儿带来令人不快的经历。近年来，发展的影像尿动力学检查将影像学和尿流动力学检查相结合，通过该检查，除能获取经VCUG检查所获得的反流、膀胱形态及功能信息外，还可以了解尿动力学，获得各种膀胱和尿道的功能参数。即一方面可通过同步透视了解患儿是否存在反流，另一方面了解开始出现反流时膀胱内的压力，以便能明确评估患儿输尿管的抗反流能力。

静脉尿路造影（IVU）：IVU的优点为可以同时了解双侧肾功能、有无梗阻、畸形及反流，并且不需要放置导尿管。其缺点包括等待造影剂完全进入膀胱的时间较长，年幼患儿不易配合，如果有造影剂滞留在肾盂、输尿管，则会干扰反流的判断，并可能会出现X线暴露问题。

直接放射性核素膀胱造影（directradionuclidecystography，DRNC）：DRNC辐射剂量相当低，一般是VCUG所接受剂量的1%~2%，还可通过排尿量和排尿前后膀胱区放射性活度计算出膀胱内残余尿量。但此项检查需放置导尿管，导尿管周围的溢尿会形成放射性污染，不能够显示膀胱、尿道的精确解剖结构（例如后尿道瓣膜等），从而无法排除导致继发性膀胱输尿管反流的重要病变[25]。

超声及排尿期超声（VUS）：在欧洲，近年来通过在膀胱内注射稳定的超声造影剂，已经可以明确膀胱输尿管反流的诊断，从而使受检患儿的放射线暴露减少至零。欧洲一篇有关例患者的病例报告指出，通过超声与通过VCUG诊断反流，具有很高的一致性（92%）[26]。Duran等总结了采用VUS诊断例膀胱输尿管反流的经验，他们发现通过该技术可以获得高质量的膀胱影像，为准确诊断膀胱输尿管反流提供参考[27]。随着超声替代部分放射学检查来评估反流情况，患儿由于接受定期检查所导致的放射线暴露会明显减少。

其他检查：膀胱输尿管反流可造成不可逆性肾瘢痕形成、肾脏发育延迟，引起一系列后续肾损害（高血压、终末期肾衰竭），因此明确有无肾瘢痕、肾脏发育延迟对判断预后具有重要临床意义。肾脏超声、静脉肾盂造影可为发现肾瘢痕提供线索，但直至今日肾静态显像（DMSA）仍然是明确有无皮质肾瘢痕以及动态监测肾瘢痕进展的首选方法。特别需要强调的是瘢痕征并不全是真正的组织坏死后纤维化，缺血和炎症也可引起瘢痕征，因此如果有泌尿系统急性炎症，应至少在急性炎症期5个月后再复查DMSA，以避免因急性炎症造成皮质核素摄取障碍，干扰肾瘢痕的判断。儿童肾脏处在不断生长发育的过程中，对于膀胱输尿管反流患儿，通过定期进行二维肾脏超声检查双肾大小，仍是了解肾脏状况的常用方法，Roman[28]在年报告，可以通过磁共振成像和计算机体层摄影（CT）三维成像计算肾脏体积及肾皮质分数（肾皮质体积/肾脏体积），得出肾脏体积年龄生长曲线，从而更加精确地评估肾脏生长情况。

膀胱镜检查

在制定治疗方案前进行膀胱镜检查，以排除尿道病变，例如下尿路梗阻、膀胱炎性囊肿、膀胱小梁化和膀胱憩室，还可直接观察输尿管开口的位置和形态，判断输尿管口旁憩室、输尿管口是否开口于膀胱憩室内或异位输尿管口，测量膀胱黏膜下输尿管的长度。通过膀胱镜检查，可以准确地评估哪些患儿的反流可能是永久性的，不会自然消失，需经手术治疗。

尿流动力学检查

因许多PVUR患儿发生反流与膀胱功能障碍有关，因此，了解患儿有无排尿异常非常重要。对于同时存在排尿异常的PVUR患者，显然需要同时治疗膀胱功能障碍，以助于使反流消失[10,29]。尿流动力学检查包括充盈期膀胱测压、尿道外括约肌肌电图、尿道压力、尿流率和同步影像压力图（见图1、图2）。此检查用于手术前排除由神经源性膀胱引起的输尿管反流。如果患儿存在不稳定性膀胱或者逼尿肌与括约肌不协调，需在抗反流术前应用抗胆碱药物进行治疗，或者给予间歇导尿。对于排尿压力增高或膀胱顺应性降低的患者，在实施输尿管再吻合术的同时，应行膀胱成形术，并给予间歇导尿或药物治疗。

对于诊断膀胱输尿管反流，一般建议初次检查首选VCUG，因为该检查不仅能显示有无反流及其严重程度，而且还可以显示膀胱、尿道的精细解剖结构，以排除引起继发性反流的重要病变。但需强调的是，在膀胱输尿管反流的初次诊断及动态监测过程中，选择何种影像学检查方法应综合考虑其敏感性、特异性、优缺点以及每个患儿的不同需求，进行恰当安排。在明确诊断的前提下，应尽可能减少检查方法对患儿的各种伤害（如放射线暴露、放置导尿管增加泌尿系统上行感染的可能性）以及医疗花费，以获得患儿及其家属较高的依从性。另外，对于单侧膀胱输尿管反流的患儿，需严密随访，监测对侧输尿管的情况，因为单侧反流易引起对侧膀胱输尿管反流。

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