文献l乳杆菌活菌制剂治疗感染性阴道病

作者：刘腾，赵志刚

首都医科医院药学部

来源：《药品评价》年第14卷第24期

摘要

目的介绍乳杆菌活菌胶囊的作用机制，特点并评价其临床疗效，为临床合理使用提供理论和循证支持。

方法搜集，整理，分析国内外期刊文献综述相关的药理学，药动学研究结果，介绍该药国内外上市情况。

结果乳杆菌活菌制剂用于感染性阴道炎效果优于抗生素单药治疗，可显著提高治愈率并降低复发率。在妊娠期女性中还可降低先兆早产及早产的发生率。

结论乳杆菌活菌制剂可及时调整，恢复阴道微生态平衡，联合抗感染治疗可增加疗效，不良反应发生少，安全性高。

乳杆菌；活菌制剂；感染性阴道病；综合评价

RA

阴道炎是常见病和多发病，是不同致病菌引起的多种阴道黏膜炎性疾病的总称，一般教材和参考书均只提及常见的数种，而实际阴道炎根据其病因和病原体的不同有十余种之多。微生态治疗通过促进阴道内生理性正常菌群的发育，间接地控制并消灭病原菌，目前已经成为治疗感染性阴道炎研究热点。

乳杆菌(Lactobacillus)是在人及动物的阴道、胃肠道、口腔等湿润黏膜表面生长的厌氧菌，为革兰氏阳性杆菌，是一类能够发酵糖产生大量乳酸的细菌的通称，为人、动物体内的益生菌，具有抗感染、抗肿瘤、调节免疫以及抗衰老等作用，可用于防治疾病、增进健康，在预防和治疗胃肠道及泌尿生殖系统感染性疾病方面的作用尤为显著。本文对目前有关乳杆菌活菌药物的临床应用及相关研究进展做一综述，为其临床合理应用提供依据。

1乳杆菌活菌制剂的市场情况

阴道用乳杆菌活菌胶囊(商品名：定君生)系用德氏乳杆菌经培养后收集菌体，冷冻干燥成菌粉，与乳糖、硬脂酸镁等辅料混合制成。

该药为大连医科大学微生态研究所和大连医科大学科达药业有限公司研发的第四类生物制品，年10月获得国家药品监督管理局颁发的新药证书。年由内蒙古双奇药业股份有限公司国内上市销售。版《中国药典》将该药以微生态活菌制品收录，用于治疗细菌性阴道炎，该药也是目前国内微生态活菌制品中唯一一个用于调整阴道菌群，治疗细菌性阴道炎的阴道用制品。

2乳杆菌活菌制剂的药理学特点及相关研究

乳杆菌活菌制剂是从人体阴道分离乳杆菌，经过体外人工繁殖后制成的活菌制剂，它能调整阴道菌群，维护生态平衡。

其作用机制主要有：①维持阴道酸性环境；②占位性保护作用；③直接阻滞作用；④产生多种抑菌物质；⑤局部免疫；⑥营养竞争。

2.1维持阴道酸性环境

乳杆菌可分解阴道黏膜上皮中贮存的糖原产生乳酸、乙酸等酸性物质，同时本身亦能产生乳酸，抑制非嗜酸性微生物的生长刺激嗜酸性微生物的生长。阴道乳杆菌数量与pH值呈负相关性。这对维持阴道的酸性环境，抑杀多种病原微生物起重要作用。

体外实验研究发现，乳杆菌生长时产生的酸化作用能抑制致病菌的增殖，如白色念珠菌、大肠杆菌和加德纳菌。

2.2占位性保护作用

外源性的乳杆菌能有序牢固地黏附于阴道黏膜上皮，形成空间性的占位保护作用，维持阴道上皮的定植抗力，从而阻止了病原微生物的入侵。

许多试验已证实，乳杆菌具有粘附阴道上皮细胞的能力。Boris等通过试验证实了乳杆菌是由糖蛋白及碳水化合物介导粘附于阴道上皮细胞的，而且其对阴道上皮细胞受体的亲和力要高于阴道加德纳菌，因此乳杆菌与阴道加德纳菌竞争受体，从而拮抗病原体。

另有两篇文章指出，乳杆菌活菌DM菌株不仅具有占位性粘附能力，而且对已被其他细菌粘附的阴道上皮细胞能排斥其粘附的细菌，并取代其位置，粘附于该上皮细胞上。

2.3直接阻滞作用

乳杆菌对阴道加德纳氏菌、滴虫、念珠菌、葡萄球菌等有直接的阻滞作用。乳杆菌还能产生H、乳酸菌素以及其他多种抗菌物质，这些物质对多种病原微生物具有杀灭作用。

早在50年代就有人对H的抗菌活性进行了研究。产生H的乳杆菌单独或与卤化物、过氧化物酶协同作用，对阴道嗜血杆菌、类杆菌是致死的，H对控制阴道微生物群组成也具有重要作用。

Schanback等报道，阴道内产H乳杆菌可抑制那些少或不产生触酶的微生物过度生长，健康妇女阴道产H乳杆菌分离率远高于阴道炎患者，细菌性阴道炎以产H乳杆菌数量减少为特征。

2.4产生多种抑菌物质

乳杆菌能产生多种抑制物，如细菌素、细菌素样的物质和表面活性物质。细菌素是由细菌合成的对有亲缘关系的细菌有杀伤作用的蛋白质，但是作用范围狭窄。细菌素样的物质是一类有拮抗作用的物质，它们比细菌素具有更广谱的活性。

据报道，乳杆菌能产生大量的乳杆菌素样物质，抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌。Vlradst等发现15种乳杆菌能产生表面活性物质，具有广谦的杀菌作用。此外，表面活性物质也参与微生物的粘附作用。

2.5局部免疫

国内外已有大量试验证实体内的多种乳酸杆菌可对免疫系统产生调节作用，其胞外多糖有较好的免疫调节作用。乳杆菌主要引起有益的免疫反应，对不良免疫反应、炎症反应及过敏反应有下调作用，乳杆菌对非特异性免疫的调节主要包括:

①增强黏膜屏障作用；

②加强吞噬细胞能力(如乳酸杆菌可对人外周单核细胞诱导Thl型细胞因子IL-2、IL-8、INF-α)；

③刺激细胞产生各种细胞因子以控制炎症反应的强度等。

乳杆菌对特异性免疫的影响：①细胞免疫：增强T细的增殖、分化和产生细胞因子的能力，可在循坏中诱导特异性IgG；②体液免疫：使机体针对外来抗原的抗体产生增多，提髙B细胞针对有丝分裂原的增殖能力。

有学者研究发现，重组乳酸杆菌活疫苗LbhCGB可经阴道黏膜免疫诱导有效的免疫应答，产生的应答与免疫剂量呈正相关。

2.6营养竞争

阴道上皮细胞分泌的糖原是阴道微生物的主要营养来源，有限的生存资源使细菌之间展开了激烈的争夺，大量定植于阴道内的乳杆菌在营养竞争方面处于优势地位，导致其他细菌无法获得足够的营养，不利于大量增殖。

3乳杆菌活菌制剂的药动学特点

该药所含乳杆菌为大连医科大学微生态室从健康妇女阴道分泌物中分离得到的，经中国科学院微生物研究所鉴定为德氏乳杆菌乳酸亚种，可定植于阴道并生长繁殖。其代谢产物乳酸和过氧化氢等物质能保持阴道正常酸性环境，抑制并消除有害菌的生长。

在该药的I期临床试验中，选取19名志愿者进行阴道乳杆菌活菌动态研究，分为3个剂量组。试验结果表明：19名志愿者放药后24h无全身及局部不良反应；放药后2h药品已全部融化，乳杆菌数量与放药后相比维持不变，8h后降低10倍，24h后约降低10~倍，故临床上应在24h后再次用药。

4乳杆菌活菌制剂治疗感染性阴道炎的临床应用及研究进展

4.1治疗细菌性阴道炎的应用与研究，见表1表2

已有临床研究表明，多种病原微生物均可引起阴道炎，治疗阴道炎的关键是重建阴道微生态系统，改善阴道防御能力，提髙临床疗效，降低复发率。该病的常规治疗以抗菌药物或雌激素为主，但效果不佳，患者复发率较髙，且由于抗生素在杀灭致病菌的同时也破坏阴道正常菌群，进而导致阴道微生态失衡，使患者病情反复，迁延难愈，在很大程度上也影响了患者的生活质量。

时建荣等采用甲硝唑联合乳酸杆菌活菌制剂治疗，发现对于细菌性阴道炎、念珠菌性阴道炎及滴虫性阴道炎痊愈率、有效率均明显高于单用甲硝唑组，复发率则明显降低，不良反应轻微，均为一过性。陈颖采用克林霉素片、阴道用甲硝唑联合乳杆菌活菌制剂治疗细菌性阴道炎，疗效及复发率均优于单用抗生素组。

此外有多项类似研究得出了类似的结论。在一项系统评价中共纳入11个随机对照试验，包含例患者。结果显示：乳酸杆菌活菌制剂阴道局部用药与甲硝唑阴道局部用药疗效差异无统计学意义。未发现明确的药物不良反应，二者合用可降低细菌性阴道病的复发率。

在老年性阴道炎的治疗中，乳杆菌活菌制剂也被证明安全、有效。孙书平采用甲硝唑及雌三醇联合乳酸杆菌治疗老年性阴道炎，并认为具有显著的临床疗效，且不良反应较少。楼青青采用结合雌激素软膏阴道局部治疗联合阴道放置乳杆菌活菌囊，观察总显效率与总有效率，认为结合雌激素软膏联合乳杆菌活菌胶嚢治疗老年性阴道炎无论近期还是远期效果均优于单用结合雌激素软膏。

4.2治疗真菌性阴道炎的应用与研究，见表3

真菌是阴道炎的主要病原菌之一。近年来由于广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制剂等的大量使用，真菌的感染率明显上升。随着真菌感染率的上升及抗真菌药物的滥用，除了白色念珠菌外，其他念珠菌的比例也呈现不同程度的增加，同时造成抗真菌药物的耐药性增加。

目前临床上对真菌性阴道炎的治疗主要是使用制霉菌素类抗菌药物和唑类抗菌药物进行抗真菌治疗。使用抗真菌药物外用或口服治疗真菌性阴道炎，常规治疗效果较好，但易复发，不良反应明显，易产生耐药性，且破坏阴道微生态平衡。故调节阴道微生态，重建阴道正常菌群，对复发性外阴阴道念珠菌病(VVC)的治疗有着十分重要的意义。

柴建华等对乳杆菌阴道胶囊辅助治疗VVC的疗效及安全性进行了系统评价，共纳入18篇随机对照试验，包括例患者。结论认为，基于现有临床证据，乳杆菌阴道胶囊辅助治疗VVC有效，安全性高。

崔玲等针对单一咪康唑和联合乳杆菌阴道制剂治疗VVC做了同样的研究，纳人8个随机对照试验，包括例患者。得出结论：与单用硝酸咪康唑相比，联合乳杆菌制剂用药效果更优，且复发率联合用药组更低。

冯燕舯在其乳杆菌活菌制剂与克霉唑联合治疗VVC的Mta分析研究中，也得出了同样的结论。在对于复发型真菌性阴道炎(RVVC)的治疗报道中，也肯定了乳杆菌活菌制剂的临床疗效，认为其具有较高的临床应用价值。

4.3妊娠期女性中的应用与研究，见表4

妊娠晚期孕妇体内雌激素水平上升，使得阴道黏膜发生充血、水肿及分泌的阴道分泌物增多，加上阴道上皮内的糖原大量积聚释放大量葡萄糖，造成适宜致病菌生长繁殖的阴道微环境，从而易引起阴道微生态平衡紊乱，使得阴道内乳酸菌数呈明显下降，逐渐丧失其优势地位，而阴道内加德纳菌及厌氧菌等致病菌趁机大量繁殖，易发生早产、胎膜早破、产褥感染等不良妊娠结局。

因此，纠正阴进微生态紊乱，恢复乳杆菌在阴道菌群中的优势地位是防治妊娠晚期合并细菌性阴道炎(BV)的关键。近年来研究已证实，妊娠晚期合并BV可引起宫腔内感染、胎膜早破、新生儿黄疸、早产及产褥感染等不良妊娠结局。

乳杆菌活菌制剂能补充阴道内乳酸菌并大量繁殖，通过局部粘附占位及阻碍致病菌对阴道黏膜的粘附，拮抗阴道致病菌的生长，从而使得阴道内微生态平衡逐渐恢复，重建阴道菌群生物屏障，改善阴道内酸性环境，提髙阴道自净力。

同时，乳杆菌作为阴道内正常免疫菌，可诱导并激活阴道黏膜产生局部免疫力，提髙阴道抗感染力和抵抗力。徐敏等研究认为乳杆菌阴道胶囊辅助治疗妊娠晚期合并BV患者的疗效较确切，对其不以妊娠结局具有良好的预防作用，可减少其早产、胎膜早破和新生儿黄疸发生率。

妊娠期妇女因雌激素水平明显升髙，还会造成适宜假丝酵母菌滋生的阴道微环境，引起假丝酵母菌的大量繁殖，导致VVC的发生；且妊娠期妇女高雌激素特性可增强阴道上皮与假丝酵母菌的粘附力，所以妊娠期VVC治疗颇棘手，治疗后易复发。

王东红等研究发现，乳杆菌活菌胶囊治疗妊娠期VVC可提髙其疗效，并对假丝酵母菌引起的不良妊娠结局具有良好的预防作用。戴丛伟等经过研究也认为乳杆菌阴道胶囊辅助治疗妊娠中晚期VVC的疗效较确切，能明显改善其临床症状及特征。

除对于阴道炎的治疗外，在上述研究中，也普遍认为乳杆菌活菌制剂对早产、胎膜早破和产褥病等不良妊娠结局具有良好的预防作用。阴道微生态失衡与胎膜早破的相关性分析表明，30%~40%的早产与未足月胎膜早破(PPROM)有关。但对于PPROM的治疗目前尚无有效方法，其造成的围产儿死亡率、新生儿发病率及妊娠妇女感染率较髙，直接影响到母婴安危。

有研究报道：产生过氧化氢的阴道乳酸杆菌可以有效地防止妊娠妇女羊膜和子宫腔上行性感染，乳酸杆菌的使用可补充、恢复生理性细菌，减少和消灭阴道“空白”生态位。

崔文华等研究报告，对足月前妊娠期阴道微生态失衡的患者预防性使用乳杆菌活菌制剂，观察到阴道清洁度由95.00%转为正常，总有效率95.00%，胎膜早破发生率13.33%，较未干预组25.00%明显降低。

沈雪艳等也认为，乳杆菌活菌胶囊可恢复正常阴道微生态环境，降低先兆早产及早产的发生率，对预防先兆早产及早产的风险有一定临床价值。

此外也有研究证实，乳杆菌活菌制剂对阴式手术术后，及人流术后微生态失衡的恢复，具有明确的临床意义。

4.4对(HPV)感染者的研究

高危型人乳头状瘤病毒(HR-HPV)的持续感染是子宫颈癌及癌前病变的主要致病因素。对于HPV感染者，目前临床上尚无有效的治疗方法。沙静等为探讨干扰素及阴道乳杆菌胶囊治疗宫颈HR-HPV感染及宫颈病变的可行性，联合干扰素栓及阴道用乳杆胶囊用于宫颈内瘤变1级(CIN1)患者。

随访两年后发现，CINI的消退率88.8%，HR-HPV消退率92.1%。相对未干预组，治疗组可加速HPV的清除及CIN1的逆转，是一种疗效显著、使用方便的治疗方法，值得临床应用和进一步研究。

5乳杆菌活菌制剂的安全性评价

对该药的微生物学研究表明：德氏乳杆菌DM对温度较敏感，未携带质粒；能够产乳酸和过氧化氢。

药理毒理学研究表明：乳杆菌经腹腔注射测得的LDxlO9CFU/lOg体重(mg/kg)，是无毒的；对小鼠自发活动的研究中，发现与生理盐水比较，注射乳杆菌有一定的中枢镇静作用，对小鼠腹腔有一定刺激作用。

试验剂量内静注乳杆菌，对大鼠血压和呼吸没有明显作用。豚鼠试验中发现，德氏乳杆菌DM不会引起过敏反应；对家兔阴道黏膜无刺激作用。当对小鼠腹腔注射给药mg/kg体重，未见毒性反应。该药的I期、II期、IV期临床试验中，均未发现该药全身及部不良反应的发生。

临床研究中提供有效性结果的篇文献中有34篇文献同时对安全性进行了考察，不仅仅局限于细菌性阴道炎，包括霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、老年性阴道炎等等。共涉及人次，其中细菌性阴道炎研究中有篇临床研究文献报道有6人次出现霉菌性阴道炎；霉菌性阴道炎的研究中有5篇临床研究文献报道有26人次出现轻度不良反应，表现灼痛、刺痛，未采取任何针对性措拖，症状自动消失。

6总结

阴道用乳杆菌活菌胶囊上市后的相关临床研究文献汇总分析结果表明：产品对细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎、复发性霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、老年性阴道炎都有良好的治疗作用，绝大多数临床研究未现察到不良反应，仅有个别出现霉菌性阴道炎和灼痛、刺痛等轻度不良反应。对妊娠期和产后妇女的阴道菌群恢复也有积极作用。

近年来，“微生态平衡”理念在治疗阴道感染性疾病方面得到广泛重视，该理念的核心是构建阴道内不同微生物的生态平衡。

乳杆菌活菌制剂含有德氏乳杆菌活菌DM，可产生大量H和乳酸，抑制非嗜酸性微生物生长，进而维持阴道微生态平衡、防止再感染，定植于阴道后可在大量繁殖的同时补充阴道内正常免疫菌一一乳杆菌，重建阴道菌群生物屏障，有利于微生态平衡及阴道自净能力的提高，增强阴道抗感染力。

年中华妇产科学会感染学组颁布“细菌性阴道炎诊治指南”，推荐益生菌治疗BV。美国疾控中心(年)和加拿大妇产科学会(年)颁布的细菌性阴道炎(BV)循证医学指南指出，BV实质就是阴道菌群失调，临床治疗应纳入益生菌制剂。乳杆菌活菌制剂可及时调整恢复阴道生态平衡，增加疗效，不良反应发生少，安全性高。

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